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国内首个 PD-L1 单抗获批上市
2019-12-11 19:10:11
今天(12 月 10 日),中国药监局批准了 PD-L1 单抗英飞凡(Durvalumab, 度伐利尤单抗注射液,英文商品名:Imfinzi,简称 I 药)在国内上市,成为国内首个上市的 PD-L1 单抗药物,可用于治疗同步放化疗后未进展的不可切除、III 期非小细胞肺癌。

 

(图源:官网截图)

 

 

为何成为里程碑式事件?

 

Durvalumab 是首款在国内上市的 PD-L1 类单抗药!

 

目前,全球已获批 3 款 PD-L1 单抗药物,分别是阿特珠单抗(Tecentriq)、 Avelumab(Bavencio)以及 Durvalumab。

 

和大家熟知的 PD-1 类药物(比如 O 药,K 药)类似,Durvalumab 靶向细胞程序性死亡因子配体 1(PD-L1),能直接结合 PD-L1 蛋白,并抑制它与 T 细胞表面的 PD-1 蛋白和 CD80 的结合,肿瘤细胞就无法利用 PD-L1/PD-1 途径来逃避免疫系统的追杀。

 

现在新药进入中国速度越来越快。去年 2 月,Durvalumab 的这个适应症在美国获批,短短一年多以后就登陆中国内地。

 

 

Durvalumab 为何可成为首个获批的 PD-L1 类单抗药?

 

在针对无法进行手术局部晚期肺癌的临床试验(代号为 PACIFIC)中,Durvalumab 取得了非常优异的,甚至超过了很多专家的预期,因此 PACIFIC 研究一直被学界称之为「太平洋海啸」。

 

其中,局部晚期是介于早期和晚期之间的一个分期,这一患者群体既往的标准治疗是放化疗。

 

通常而言,患者的 5 年生存率在 20-30 左右,所以放化疗后的复发问题是一个很大的挑战。
 
图源:见参考文献

 

2017 年, Durvalumab 的 III 期研究结果震惊了世界:对于无法进行手术切除的局部晚期肺癌患者,对照组的无疾病进展生存只有 5.6 个月,但使用免疫药物 Durvalumab 的患者组居然一下子飙升达到了 16.8 个月,几乎多了整整一年!

 

这绝对是突破性的进展。

 

一年后,科学家公布了总生存期的数据,证明了 Durvalumab 不仅防止复发,而且确实能让患者活得更久:免疫药物组患者生存期延长,降低了 32 的死亡风险。

 

在 2019 年 ASCO 会议上公布了的 PACIFIC 研究数据,实验组(放化疗后+免疫药物 Durvalumab)的 3 年生存率达到了 57。免疫治疗具备「拖尾效应」,这部分获益者或者将会持续地从免疫治疗中获益。
图源:见参考文献

 

从图可以看出,从一开始,免疫组患者的存活比例就更高,在两年的时候,免疫组有超过 66 患者存活,而安慰剂对照组是不到 56。

 

 

Durvalumab 在局部晚期非小细胞肺癌中的应用

 

局部晚期的非小细胞肺癌,属于 III 期肺癌。

 

对于这些患者,如果可以手术,则根治性手术,而如果由于肿瘤位置等原因不能手术,则根治性的放化疗。

 

对于无法手术,只接受放化疗的患者,复发风险比较高,统计上超过 50。所以他们首先担心最开始的治疗如何。如果最初治疗不错,又要担心疾病复发。

 

之所以容易复发,是因为不配合手术的话,放化疗后体内容易残留癌细胞。

 

要降低复发风险,最重要的,就是消灭或者控制体内残余的癌细胞,尽量减少它们兴风作浪的可能性。

 

但说起来容易,做起来难。事实证明,这些残余的癌细胞极其顽固。

 

科学家尝试了各种方法来降低复发率,希望延长患者的生存期。比如不同的放化疗方案,不同剂量,联合用药,新的靶向药物等等。

 

但很遗憾,通通都失败了。所以直到最近,这些患者的选择就是:干等

 

任何癌细胞,必须要逃脱免疫系统(尤其是 T 细胞)的监管,才有可能在体内兴风作浪,残留的 III 期非小细胞肺癌也不例外。

 

研究发现,这类肺癌细胞逃脱的方法之一,就是使用 PD-1/PD-L1 这条信号通路。
 
(图源:参考文献)

 

正常情况,免疫细胞表面的受体,结合肿瘤细胞表面的抗原以后,就会知道这个肿瘤细胞有问题,从而开启杀手模式,消灭癌细胞。

 

但有些肿瘤细胞很狡猾,可以通过高表达 PD-L1 蛋白,来结合免疫 T 细胞表面的 PD-1 蛋白,从而给免疫细胞一个抑制的信号:「我是好人,别干掉我!」

 

III 期非小细胞肺癌就是这种情况。尤其是在接受放疗和化疗之后,残留的癌细胞(以及周围其它细胞)经常会上调 PD-L1 蛋白的表达量,从而导致免疫抑制。这些癌细胞就蛰伏起来,等待几个月后再次爆发。

 

幸好,Durvalumab 可能逆转这个,重新启动免疫系统。

 

Durvalumab 作为 PD-L1 抑制剂,可以强烈结合细胞表面的 PD-L1,打断 PD-1/PD-L1 这条抑制信号,从而实现重启免疫细胞,清除残留的癌细胞的目的。

 

2017 年的临床研究数据,把这个理论变成了现实。Durvalumab 开始给患者带来直接帮助。

 

目前中美上市的 PD-1/PD-L1 类药物已经有很多个,如何选择成为了一个挑战。

 

越来越多证据显示,不同的免疫药是有区别的。因此,使用的时候应该遵循获批的适应症,不能随意替换。

 

另外,免疫疗法的副作用比较特别,和以往疗法都不一样,在极个别情况下会比较严重,需要规范使用。

 

 

其它癌症患者是否有可能从 Durvalumab 获益?

 

回答是:可以的!

 

事实上,2017 年,Durvalumab 在美国获批的个适应症是治疗复发的膀胱癌。同时,它在恶性间皮瘤、小细胞肺癌等临床试验中,也取得了积极的结果。

 

就在上个月,《柳叶刀》发表文章显示,Durvalumab 配合化疗用于小细胞肺癌的一线治疗,延长了患者存活期。

 

其中,肿瘤复发是领域内最大的难题之一。
 

图源:见参考文献

 

2017 年数据显示,当免疫药物用于黑色素瘤(一种皮肤癌)手术后的辅助治疗时,也延缓了疾病复发,70 患者 1 年之内没有复发。

 

此外,比起目前标准方法化疗,免疫疗法的副作用要小很多。

 

肺癌也好,黑色素瘤也好,都只是冰山一角。

 

我们正在不断快速打开免疫疗法的宝盒,从晚期,到中期,甚至再到早期,越来越多的癌症患者都能从这场免疫抗癌革命中受益。