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2019 ESMO肺癌免疫治疗新进展
2019-10-20 19:57:48
2019年9月27日~10月1日,欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会在西班牙巴塞罗那盛大举行。每年ESMO年会上都有众多让大家期待已久的重磅研究数据公布。今年靶向和免疫治疗在肺癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、尿路上皮癌、肝癌、胰腺癌等领域都有相当亮眼的数据展现。

 

在肺癌免疫治疗领域,本次ESMO大会上也有多项重要研究的结果公布或更新,且主要为一线治疗。本文就会上的几项重要研究进展进行梳理。

 

01
CheckMate227:Nivolumab(NIVO)+Ipilimumab(IPI)双免疫联合开启晚期非小细胞肺癌(NSCLC)一线治疗chemo-free时代

 

CheckMate227是一项随机、开放的3期研究,旨在评估NIVO联合IPI或化疗对比单纯化疗用于NSCLC患者的一线治疗的。本次大会公布的是部分NIVO联合IPI对比化疗一线治疗PD-L1≥1的NSCLC患者的结果,达到了研究的独立共同主要终点,即PD-L1≥1患者的总生存(OS)。

 

研究设计

 

结果显示,在PD-L1≥1的患者中,与化疗相比,双免疫联合可延长患者的mOS(17.1个月vs 14.9个月,HR=0.79),两组1年OS率分别为63 vs 56,2年OS率分别为40 vs 33。BICR评估的中位缓解持续时间(DOR)明显更长,几乎是化疗组的4倍,达到23.2个月 vs 6.2个月。

 

独立主要终点OS(PD-L1≥1)

 

DOR(PD-L1≥1)

 

同时,在PD-L1<1的患者中,与化疗相比,双免疫联合同样改善mOS(17.2个月 vs 12.2个月,HR=0.62),两组1年OS率分别为60 vs 51,2年OS率分别为40 vs 23。

 

次要研究终点OS(PD-L1<1)

 

在PD-L1≥50患者中,双免疫联合显示出更大的治疗获益,较单纯化疗组,两组mOS为21.2个月vs 14.0个月(HR=0.70),BICR评估的ORR为44.4 vs 35.4,mPFS为6.7个月 vs 5.6个月(HR=0.82),两组1年PFS率分别为41和15,2年PFS率分别为31和5。

 

PD-L1≥50患者的ORR、PFS和OS

 

此外,在所有试验人群中,无论PD-L1表达水平如何,与化疗组相比,免疫联合组的mOS(17.1个月 vs 13.9个月)和2年OS率(40 vs 30)均更高。

 

不分PD-L1表达水平的OS

 

OS亚组分析显示,在肿瘤突变负荷(TMB)可评估的患者中,无论高TMB还是低TMB,免疫联合组的OS均优于单纯化疗组。

 

不同PD-L1和TMB表达水平的OS亚组分析

 

安全性方面,免疫联合组与化疗组相比,任何级别的治疗相关不良事件(TRAE)更为常见(77 vs 66),3/4级TRAE(33 vs 19)、导致停药的TRAE也更多(18 vs 12)。

 

治疗相关不良事件

 
CheckMate227是首次在3期临床研究中证实双免疫联合一线治疗晚期NSCLC优于化疗的研究,且无论PD-L1表达水平如何,双免疫联合较化疗都能观察到的OS改善,同时带来长期持久的缓解,为晚期NSCLC的一线治疗提供了“去化疗”的新选择。 

 

02
IMpower110:Atezolizumab(Atezo)单药一线治疗改善PD-L1高表达晚期NSCLC患者的OS

 

IMpower110是一项随机、开放的3期临床研究,旨在评估Atezo对比含铂化疗(顺铂/卡铂和培美曲塞/吉西他滨)在晚期NSCLC患者一线治疗中的和安全性。研究共纳入572例未经化疗的IV期非鳞状或鳞状NSCLC患者,且PD-L1≥1%,同时EGFR或ALK基因突变阴性。

 

入组患者按照1:1随机分配至Atezo单药组及化疗组,非鳞癌患者接受顺铂/卡铂联合培美曲塞治疗,鳞癌患者接受顺铂联合吉西他滨治疗。分层因素为性别、ECOG评分、组织学状态和PD-L1状态,主要终点是OS。

 

研究设计

 

TC1/2/3或IC1/2/3 :肿瘤细胞或者肿瘤浸润的免疫细胞的PD-L1 表达≥1

TC2/3 或IC2/3 :肿瘤细胞或者肿瘤浸润的免疫细胞的PD-L1 表达≥5

TC3:肿瘤细胞PD-L1表达≥50

IC3:肿瘤浸润的免疫细胞的PD-L1表达≥10

WT:野生型

 

研究的主要终点OS按以下顺序进行分层检验:TC3或IC3-WT组→TC2/3或IC2/3-WT组→TC1/2/3或IC1/2/3-WT组,仅在三组人群的主要终点均达到阳性时才对次要终点PFS进行分析。

 

数据分析计划

 

研究结果显示,在PD-L1高表达(TC3或IC3-WT)的患者中,Atezo单药治疗较化疗的mOS延长,达到20.2个月 vs 13.1个月(HR=0.59)。

 

OS:TC3或IC3-WT

 

在PD-L1中度表达(TC2/3或IC2/3-WT)的患者中,两组mOS分别为18.2个月 vs 14.9个月(HR=0.72)。

 

OS:TC2/3或IC2/3-WT

 

在PD-L1表达阳性(TC1/2/3或IC1/2/3-WT)的患者中,两组mOS分别为17.5个月vs 14.1个月(HR=0.83)。

 

OS:TC1/2/3或IC1/2/3-WT

 

进一步PFS数据分析,三组人群的PFS同样达到阳性结果,Atezo单药治疗较化疗均能减低疾病进展风险,且PD-L1表达越高,降低进展风险越大。

 

 

三组人群PFS

 

独立影像学评价显示,PD-L1高表达(TC3或IC3-WT)的患者可以获得更高的缓解率,达到38.3,且缓解持续时间长久。

 

三组人群ORR和DOR

 

安全性方面,任意级别TRAE的发生率,A组低于B组(60.5 vs 85.2),3~4级TRAE同样A组低于B组(12.9 vs 44.1),显示出免疫治疗良好的安全性。

 

安全性分析

 

IMpower110显示出Atezo一线治疗PD-L1高表达晚期NSCLC患者生存获益明显。我们与另一项重磅研究KEYNOTE-024横向比较,KEYNOTE-024已经让Pembrolizumab(Pembro)成功获得一线单药治疗PD-L1高表达患者的适应证,在刚刚结束的世界肺癌大会(WCLC)上更新的3年总生存时间达到26.3个月,3年OS率为43.7。

 

Atezo能否超越Pembro,未来成为PD-L1高表达NSCLC患者的治疗选择?让我们拭目以待。

 

03
KEYNOTE-407数据更新:Pembro联合化疗延长转移性肺鳞癌患者的PFS2,免疫治疗越早使用越好

 

KEYNOTE-407是一项全球多中心的随机、安慰剂对照3期临床研究,旨在头对头比较Pembro联合化疗与安慰剂联合化疗在初治的晚期肺鳞癌患者中的。

 

2018年ASCO大会公布了这项大型研究结果的中期数据,Pembro联合化疗与单纯化疗相比,能够提高患者的总生存OS(15.9个月 vs 11.3个月,HR=0.64,p=0.0017),且无论患者的PD-L1表达如何(TPS<1,TPS 1~49和TPS≥50),OS都有提升。自此,Pembro联合化疗成为驱动基因阴性的晚期肺鳞癌患者新的一线治疗标准。

 

研究设计

 

本次ESMO大会更新了OS数据以及PFS2结果(PFS2定义为从随机开始至第二次疾病进展或死亡的时间,可用于评估交叉治疗对OS的影响,以及评估前线治疗对后线治疗的正面或负面影响)。

 

数据显示,Pembro联合化疗较单纯化疗显示出持续的OS获益,整体人群中mOS达到17.1个月 vs 11.6个月(HR=0.71)。PFS同样获得改善,两组分别为8.0个月vs 5.1个月(HR=0.57)。此外,相比单纯化疗组,联合治疗组的ORR提升了24.1(62.6 vs 38.4;P<0.0001),DOR也明显更持久(8.8个月 vs 4.9个月)。

 

整体人群OS和 PFS更新

 

整体人群ORR和DOR

 

研究中联合组及单纯化疗组分别有32.0和59.4(49.1的患者接受二线抗PD-1/PD-L1治疗)的患者接受了二线治疗。研究结果显示,在单纯化疗组一线治疗进展后允许交叉接受Pembro单药治疗的情况下,联合治疗组依然具有更长的PFS2,两组的mPFS2分别为13.8个月 vs 9.1个月(HR=0.59)。

 

整体人群PFS2

 

进一步根据患者PD-L1表达水平对PFS2进行分层分析,结果显示,不论患者的PD-L1表达水平如何,联合治疗组的PFS2均优于单纯化疗组,PD-L1≥50、1~49、<1人群的PFS2 HR值分别为0.61、0.51、0.61。

 

不同PD-L1表达水平的PFS2

 

KEYNOTE-407的最终分析进一步证明,相比单纯化疗,Pembro联合化疗改善了初治晚期肺鳞癌患者的各项终点指标,包括OS、PFS、ORR、DOR和 PFS2,也提示了免疫治疗越早使用越好。

 

我们与另一项大型研究IMpower131横向比较,两项研究均纳入初治的晚期肺鳞癌患者,ECOG PS 0~1分,任意PD-L1表达水平。区别在于KEYNOTE-407中化疗方案为紫杉醇或白蛋白紫杉醇+卡铂,允许对照组在疾病进展后交叉接受二线Pembro治疗,而IMpower131中B组和C组的化疗方案均为白蛋白紫杉醇+卡铂,没有普通紫杉醇,同时对照组进展后不允许交叉治疗。两项研究均改善了PFS,但在OS方面,KEYNOTE-407取得阳性结果,而IMpower131则为阴性,背后的原因值得思考,也许PD-1与PD-L1之间确实存在一定的差异。

 

04
IMpower133数据更新:Atezo联合化疗改善广泛期小细胞肺癌(SCLC)一线治疗的OS

 

IMpower133是一项全球多中心3期研究,纳入广泛期SCLC初治的患者,1:1随机接受Atezo+依托泊苷/卡铂(EC)对比安慰剂+EC,4个周期一线诱导治疗后,分别再接受Atezo单药或安慰剂的维持治疗。2018年WCLC首次报道了这项20年来个相比于一线标准化疗,真正给广泛期SCLC带来临床意义OS延长的大型研究,达到了PFS和OS双终点阳性,引起全球轰动。

 

 

研究设计

 

本次大会更新了ITT人群和不同PD-L1表达水平亚组的OS,以及ITT人群的缓解及安全性结果。mOS数据与之前报道的一致,得到改善,达到12.3个月 vs 10.3个月(HR=0.76,p=0.0154),18个月OS率为34 vs 21,优于对照组。

 

 

 ITT人群OS

 

ORR方面,两组整体ORR相当(60.2 vs 64.4),但联合治疗组出现了5例完全缓解(CR),而对照组仅有2例。DOR方面,联合治疗组优于对照组,持续缓解的患者比例为9.1 vs 2.3,DOR为4.2个月 vs 3.9个月。

 

ITT人群ORR和DOR

 

研究中有34的ITT人群进行了活检及PD-L1表达分析。结果137例患者中,肿瘤细胞(TC)PD-L1表达<1的人群比例为94.2,免疫细胞(IC)PD-L1表达<1的人群比例为49.6。亚组分析显示,两条生存曲线呈现早期交叉,后期分开的表现,显示出免疫治疗独特的拖尾效应。

 

不同PD-L1表达亚组OS

 

安全性方面,联合治疗组安全性良好,所有TRAE(94.9 vs 92.3)及严重不良事件(38.9 vs 35.2)与对照组均相当。对于免疫相关不良事件(irAE),研究组较对照组有增加,但以1-2级为主,且没有观察到5级irAE。

 

免疫相关不良事件

 

我们与另一项刚刚在今年WCLC上公布的重磅研究CASPIAN横向比较,两项研究均为探索PD-L1联合化疗对比单纯化疗在广泛期SCLC一线治疗中的。从研究设计看,IMpower133中试验组和对照组都只接受4个周期的化疗,且铂类只允许卡铂;而CASPIAN中试验组同样接受4个周期的化疗,但对照组允许至多6个周期的化疗,且顺铂和卡铂均可以纳入。

 

因此CASPIAN研究的设计可能与真实的临床实践情况更为相近。从数据看,CASPIAN的OS和ORR相比IMpower133似乎要好一些,mOS为13.0个月(HR=0.73),18个月OS率为33.9,ORR为67.9。另外irAE方面,Durvalumab似乎比Atezo更低(19.6 vs 39.9),安全性更好。

 

05
KEYNOTE-010、042:tTMB与Pembro单药治疗相关

 

在既往的临床研究中,Pembro对比化疗在经治(KEYNOTE-010)和未经治疗(KEYNOTE-042)PD-L1 TPS≥1%患者中均显示出了OS获益。本研究回顾性分析了组织TMB(tTMB)与Pembro单药治疗PD-L1阳性患者的相关性。

 

 

KEYNOTE-010和KEYNOTE-042研究分别有254例(24%)和793例(62%)患者可评估tTMB。中位年龄61岁,男性64.4,81.8的患者有吸烟史。tTMB可评估者与总体患者基线特征基本类似。

 

研究使用全外显子组测序(WES)检测肿瘤组织和配对样本的tTMB水平,将tTMB转换为连续变量(log10),分别使用Cox比例风险模型(OS,PFS)和logistic回归模型(ORR)评估tTMB与的相关性。预设的tTMB临界值为175mut/exome。

 

结果显示,tTMB与PD-L1 TPS水平并无相关性。

 

tTMB与PD-L1水平无相关性(KEYNOTE-010)

 

tTMB与PD-L1水平无相关性(KEYNOTE-042)

 

同时,tTMB与KEYNOTE-010研究(单侧P=0.006、0.001和0.009)和KEYNOTE-042(单侧P<0.001)中Pembro单药治疗的OS、PFS和ORR均相关,而与化疗无关。

 

tTMB水平与Pembro药单药治疗相关(KEYNOTE-010)

 

tTMB水平与K药单药治疗相关(KEYNOTE-042)

 

根据预设的tTMB临界值175mut/exome,这两项研究中在TMB≥175mut/exome的亚组中均观察到OS、PFS、ORR的改善,高tTMB与Pembro药单药治疗PD-L1阳性晚期NSCLC患者更好的预后相关。

 

KEYNOTE-010中试验组和对照组OS差异(14.1月 vs 7.6月,HR=0.56),而在<175mut/exome时两组无差异。KEYNOTE-042中试验组和对照组同样OS差异(21.9月 vs 11.6月,HR=0.62),而在<175mut/exome时,两组同样无差异。

 

tTMB高负荷与低负荷人群OS(KEYNOTE-010)

 

tTMB高负荷与低负荷人群OS(KEYNOTE-042)

 

KEYNOTE-010中,试验组高负荷患者的PFS高于对照组为4.2月vs 2.4月(HR=0.59),而在低负荷患者中差异不。

 

tTMB高负荷与低负荷人群PFS(KEYNOTE-010)

 

tTMB高负荷与低负荷人群PFS(KEYNOTE-042)

 

ORR方面,两项研究中高负荷患者的也高于化疗组,而在低负荷患者中反而是化疗的有效性更高。

 

tTMB高负荷与低负荷人群ORR(KEYNOTE-010)

 

tTMB高负荷与低负荷人群ORR(KEYNOTE-042)

 

这项探索性研究提示我们,高tTMB与Pembro单药治疗晚期PD-L1阳性患者的临床具有相关性,无论是一线还是进展后,高tTMB患者都会有更好的预后,而tTMB水平则与化疗不相关。

 

06
KEYNOTE-021、189和407:tTMB与Pembro+化疗联合治疗无关

 

在既往的临床研究中,Pembro联合化疗的三项研究KEYNOTE-021 (非鳞状)、189(非鳞状)和407(鳞状)显示,无论PD-L表达如何,均可改善转移性鳞状和非鳞状NSCLC患者的预后。本研究回顾性分析了tTMB与Pembro联合化疗一线治疗晚期NSCLC患者的相关性。

 

 

研究使用WES检测肿瘤组织和配对样本的tTMB水平,将tTMB转换为连续变量(log10),使用Cox比例风险模型(OS、PFS)和logistic回归模型(ORR)评估tTMB与的相关性。预设的tTMB临界值为175mut/exome。在KEYNOTE-021、KEYNOTE-189、KEYNOTE-407中分别有48%、48和56%的患者的tTMB可评估。tTMB可评估人群和总人群中的基线特征和均衡。

 

结果显示,三项研究中,tTMB与PD-L1 TPS水平均无相关性。

 

tTMB与PD-L1水平无相关性

 

同时,三项研究发现,tTMB与Pembro+化疗或单纯化疗的(OS、PFS、ORR)均无相关性。

 

tTMB水平与治疗无相关性

 

根据预设的tTMB临界值175mut/exome,在三项研究中,无论是在tTMB≥175mut/exome还是<175mut/exome的亚组分析中,Pembro+化疗组的ORR均高于单纯化疗组。

 

 

三项研究中tTMB高负荷与低负荷人群ORR

 

KEYNOTE-189和KEYNOTE-407中,无论tTMB≥175mut/exome还是<175mut/exome,Pembro+化疗组较单纯化疗组都改善了OS和PFS。

 

tTMB高负荷与低负荷人群OS(KEYNOTE-189、407)

 

tTMB高负荷与低负荷人群PFS(KEYNOTE-189、407)

 

这项探索性研究提示我们,tTMB与Pembro联合化疗或单纯化疗用于转移性NSCLC一线治疗的均无相关性。无论哪种组织学分型,无论是高还是低tTMB,免疫联合治疗在晚期NSCLC患者中均显示出生存获益。

 

因此在Pembro单药治疗中,高tTMB是一个确定的预测biomaker,患者可以有更好的预后,但在联合化疗的治疗模式中,tTMB的临床价值有限。