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COX-2及其抑制剂与肿瘤防治
2014-07-13 10:59:32
       河北省人民医院 血液科 王继芳 郝洪岭
摘要
  环氧合酶-2(COX-2)与肿瘤的发生发展关系密切,可以影响细胞的增殖、凋亡、细胞周期、肿瘤新生血管、侵袭和转移、机体免疫等多个方面。选择性的环氧合酶抑制剂有预防和治疗肿瘤的作用,还可能增强肿瘤的放化疗效果。因此,深入研究COX-2及其抑制剂与肿瘤的关系将为临床上肿瘤的预防和治疗提供新的靶点。
关键词  环氧合酶抑制剂;肿瘤预防;肿瘤治疗
近年来许多研究发现,环氧合酶(COX)特别是环氧合酶-2(COX-2),与肿瘤的发生发展有密切关系。肝癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、膀胱癌等许多实体瘤和多种血液系统肿瘤中都见到COX-2 的高表达,而抑制COX-2的表达,可能预防和逆转这些恶性肿瘤的发生。因此,COX-2 及其抑制剂的研究越来越引起大家的重视,成为肿瘤防治研究的一个新靶点。
1.环氧合酶-2 (COX-2)
   环氧合酶(COX) 是催化花生四烯酸转化为前列腺素的关键酶。包括COX-1与COX-2两种亚型。其中COX-1为一种结构型酶,在很多组织中均有表达,并参与多种生理过程,如保护胃黏膜、维持肾脏血流和控制血小板聚集等。 COX-2是一种诱导型酶,具有高度可诱导性,在正常生理状态下只有少数组织表达COX-2,多数组织内检测不到,但在一些细胞因子、生长因子、炎症介质及某些致癌剂等的刺激下可迅速诱导表达COX-2。
  1. COX-2与肿瘤
2.1  COX-2在肿瘤中的表达:
近年来许多研究已证实,COX-2在多种实体瘤中表达增加,呈过度表达现象。如胃癌、食管癌、肝癌、、结直肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、子宫内膜癌、以及前列腺癌等。Lim HY等1分析了104例胃腺癌病人的病理组织切片,结果显示,胃癌组织中COX-2表达增高,和正常胃粘膜组织比较差异有显著性,并且不仅在癌细胞中,在癌前期病变如化生和腺瘤细胞中COX-2的表达都升高。因此COX-2蛋白的过度表达可能促进了胃癌早期事件的发生。有研究也发现2在大肠的正常黏膜、原发癌组织及转移癌组织中COX-2的表达依次增高,且高表达的COX-2与结直肠癌的进展分期相关,从而证明COX-2可能参与了结直肠癌的发生及发展。此外,COX-2与血液系统肿瘤的关系也越来越引起人们的重视。Hazar B 3等用免疫组化法对淋巴瘤病人中COX-2 的表达进行检测。结果显示,多数的淋巴瘤患者中COX-2过度表达,并且COX-2阳性的患者总生存 低于阴性的患者。COX-2的表达和疾病分期有相关性,分期越高,COX-2的表达越高。
2.2  COX-2的促肿瘤作用:
1.COX-2促进细胞的增殖:前列腺素PGE2和PGI2可以刺激细胞的增殖,COX-2 是前列腺素合成过程中的关键的限速酶, COX-2的过度表达可促进PGE2聚集,促进细胞增殖,导致肿瘤的发生。而COX-2抑制剂可以阻断这种作用,显著的抑制肿瘤细胞的增长。2.COX-2抑制细胞凋亡:COX-2不仅可以促进细胞的增殖,还抑制细胞凋亡,使细胞增殖和凋亡之间的平衡失调,从而促进肿瘤恶性行为的发生。原癌基因Bcl-2是细胞凋亡过程中较重要的一种抗凋亡基因。Shimizu D4 等人研究了食管癌病人的COX-2和Bcl-2的表达, 与对照组比较,两个基因表达均增高,并且差异有显著性 (p < 0.0001),从而推测COX-2 可能通过上调Bcl-2水平,抑制细胞凋亡,引起恶性肿瘤的发生。3.促进肿瘤血管生长:肿瘤生长依赖于血管的形成,通过血液供应氧和营养物质。COX-2可能促进血管新生,从而促进肿瘤的发生发展。Gately S等5 研究显示COX-2的促肿瘤血管发生机制可能包括:1. 增加血管内皮生长因子(VEGF)的前体生长因子的表达。 2.类花生酸产物血栓素A2、 PGE2\PGE1可以直接刺激内皮细胞迁移和生长因子诱导血管发生。3. 抗凋亡基因Bcl-2的增加和Akt的活化抑制血管内皮细胞凋亡。4.抑制机体免疫:许多肿瘤的发生和机体免疫功能的失调有关,具有促进免疫耐受、逃避宿主免疫监视、直接分泌免疫抑制因子、或诱导宿主细胞释放免疫抑制因子。IL-10和IL-12是细胞介导的抗肿瘤免疫的调节因素。Kojima等[6] 发现,将淋巴细胞与高表达COX-2的人结肠癌细胞株CE-1共同培养,淋巴细胞的增生指数与对照组相比显著的降低,并且这种作用可以被选择性COX-2抑制剂NS398抑制。从而推测COX-2在结肠癌的过度表达可能造成细胞的免疫抑制,引起肿瘤的发生。
5 增加肿瘤细胞侵袭和转移的潜能:肿瘤的浸润和转移是恶性肿瘤较本质的特征,与细胞粘附分子表达的改变及基质的降解密切相关。有研究证明7在结肠癌细胞株中,COX-2低表达的Caco-2-m细胞与COX-2高表达的Caco-2-COX-2和 HT-29细胞株癌相比,细胞发生转移快,并进一步发现癌细胞与内皮细胞的粘附和COX-2之间有相关关系。COX-2激活了细胞表面的糖链蛋白,增加了癌细胞和内皮细胞之间的粘附,从而促进癌细胞的转移。 6  影响细胞周期变化:DuBois RN8等研究发现,在85-90%的结直肠腺癌和40-50%的结肠腺瘤细胞中COX-2水平增高。这些高表达COX-2的细胞存在明显的G1 期延迟,而且cyclinD1 (细胞周期蛋白D1) 蛋白激酶、Rb1 激酶和细胞周期依赖激酶(CDK4) 活性明显下降。通过阻碍细胞周期,使细胞凋亡受阻,从而延长细胞生存期,增强对胞外基质的黏附,延长细胞生存期促使肿瘤形成。
3.COX-2抑制剂
非甾体类抗炎药(Non-steroidal anti-inflammatory drugs ,NSAIDs) 有较强的抗炎镇痛作用,已经广泛的应用于临床。近年来研究发现其对多种实体瘤有抗肿瘤作用,但部分病人有严重的胃肠道并发症。COX-2与肿瘤的关系密切,许多实体瘤和血液系统肿瘤都过度表达COX-2,而NASIDs的副作用认为与COX-1抑制作用有关。因此,随着COX-2与肿瘤的关系越来越明确,作为抗肿瘤的新靶点,选择性COX-2抑制剂已成为目前研究的热点和前沿。
4.COX-2抑制剂与肿瘤防治
4.1  抑制肿瘤细胞增殖,诱导肿瘤细胞凋亡
肿瘤的发生发展与肿瘤细胞的异常增殖和凋亡受阻有关。研究已经发现COX-2的过度表达可以促进肿瘤细胞的增殖,抑制肿瘤细胞的凋亡,从而促进肿瘤的发生发展。而应用COX-2抑制剂可以通过抑制抗凋亡基因Bcl-2、核因子NF-kB,改变细胞周期等多种途径抑制肿瘤细胞的增殖,诱导肿瘤细胞的凋亡。Huang DS等9用COX-2抑制剂NS398对肝细胞癌HepG2 细胞株进行处理,观察HepG2 细胞的增殖和凋亡。结果发现,随着NS398浓度的增加,细胞的增殖越来越受到抑制,Bcl-2 mRNA减少,Bcl-2蛋白的水平下降,细胞静止在G0/G1期,S 期细胞明显的减少,细胞发生凋亡。有研究也证实10,选择性COX-2抑制剂celecoxib可以抑制慢性髓性白血病细胞的增殖,诱导其凋亡,作用机制可能与celecoxib 抑制NF-kB、降低Bcl-2、使DNA断裂、PARP减少等有关。
4.2 抑制肿瘤的血管生成与侵袭研究发现,在许多肿瘤的血管内皮细胞中有COX-2的高表达。塞来昔布可以抑制新生血管的形成从而拮抗肿瘤的增长和转移11。Nawrocki S等12就塞来昔布对胰腺癌的血管生成作用进行了研究,发现塞来昔布可以直接对血管内皮细胞作用,降低COX-2的表达,抑制前列腺素PGE2的产生,从而诱导血管内皮细胞的凋亡,降低肿瘤微血管的密度。
4.3 预防肿瘤的发生:
Reddy等13在诱发结肠癌的不同阶段应用塞来昔布并观察。结果组织病理学显示:在结肠癌发病前和发病后给予不同剂量的塞来昔布(500、 1000、1500 ppm)都有明显的抑癌作用(P < 0.01 to P < 0.0001) ,且呈剂量依赖性。在癌症进展期给药同样有明显的抑制作用。不管在结肠癌诱发前、诱发后或结肠癌进展期应用塞来昔布,都能在观察期结束看到癌肿的体积缩小。因此,在肿瘤的发生前应用COX-2抑制剂,有预防肿瘤发生的作用。Xu XC14 也对COX-2抑制剂在肿瘤治疗和预防作用进行了详细的阐述
4.4  增强放化疗的作用:
    许多研究显示,COX-2抑制剂和一些化疗药物具有协同作用,联合应用可以增强疗效。Zhang GS15等人用不同浓度的celecoxib(0、10、20、40、80、160umol/L)作用于人慢性粒细胞型白血病细胞株K562细胞,发现celecoxib可以抑制细胞增值,诱导细胞凋亡。将celecoxib与imatinib联用,发现抑制K562细胞活力为对照组的271.68%,证明二者在抗白血病细胞增殖作用上具有显著的协同效应。Prince HM16等人在对复发难治得多发性骨髓瘤病人进行的多中心2 期临床实验研究中证实,塞来昔布可以增强沙立度胺的抗骨髓瘤活性,二者有协同作用。Kang KB17 等发现COX-2 抑制剂与放疗联合应用,可以增强抑制肿瘤血管发生的作用和增加肿瘤坏死,从而增强放疗对恶性胶质细胞瘤的放射敏感性。Liu W等18也证实了在乳腺癌和肺癌的治疗上,塞来昔布和放疗联合应用可以增强放疗敏感性。
5. 目前COX-2抑制剂在肿瘤防治中的问题:
5.1  COX-2抑制剂的非COX-2依赖途径:
COX-2的过度表达可以促进肿瘤细胞的增殖,抑制细胞的凋亡,COX-2抑制剂可抑制COX-2的表达,抑制肿瘤的发生发展。但在研究中也发现,COX-2抑制剂存在着COX-2依赖和非COX-2依赖两种途径。Waskewich C 19发现,在一些COX-2 基因表达阴性, COX-2蛋白表达阴性的造血细胞株中,塞来昔布同样有抗细胞增殖作用。在COX-2阴性的上皮细胞株中也发现,塞来昔布的IC50 值和COX-2阳性的对照组非常相似。因此推测COX-2抑制剂的抗增殖效应可能不完全依赖于COX-2 的状态,存在着COX-2以外的途径。Maier TJ20也发现,塞来昔布能够通过COX-2依赖和COX-2非依赖途径诱导结肠癌细胞的凋亡,诱导细胞周期的阻滞。
5.2  副作用:
在对COX-2及其抑制剂的研究中发现,COX-2抑制剂也可以引起不能耐受的副作用21,因此其在临床应用中的价值还需进一步探讨。
5.3  出现与预期相反的结果:还有研究发现COX-2抑制剂有促进肿瘤生长的作用22-23
6. 小结:
COX-2在多种肿瘤中高表达。其可以通过促进细胞的增殖、抑制细胞的凋亡,促进血管的新生等多种途径参与肿瘤的发生发展。选择性的COX-2抑制剂可以通过COX-2依赖和COX-2非依赖途径发挥预防和治疗肿瘤的作用,并能够增强其他化疗药物和放疗的疗效。但研究也发现COX-2抑制剂也有其毒副作用。因此COX-2及其抑制剂应用于肿瘤防治还需进一步的研究。
                    参考文献(略)