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IL-23在肿瘤免疫中的作用
2014-07-12 20:05:38
               河北省人民医院 血液科             白艳梅综述  郝洪岭审校
 
【摘要】IL-23(interleukin-23, IL-23)是一种由p19亚基和IL-12p40亚基组成的异二聚体细胞因子,与IL-12有着相似但又不同的生物学活性。IL-23可促进记忆性T细胞的增殖,促进IFN-γ产生。IL-23还可直接作用于树突状细胞,刺激其产生IL-12和肿瘤坏死因子(TNF),具有较强的抗肿瘤和抗肿瘤转移的活性。研究IL-23的一般性质、与疾病的关系及在肿瘤免疫治疗中的效应将为肿瘤的治疗开辟新的途径。

【关键词】IL-23;生物学活性;肿瘤免疫

The role of IL-23 in anti-tumor immunity  BAI Yan-mei.Department of Hematology, Hebei General Hospital,Shijiazhuang 050051,China
AbstractIL-23 is a heterodimeric cytokine composed of a unique p19 subunit and of a p40 subunit that is also common to IL-12, which has biological activities similar to but distinct from IL-12.IL-23 can enhance the proliferation of memory T cells and the production of IFN-γ. IL-23 can also act directly on dendritic cells, enhance the production of IL-12 and TNF, and possesses potent anti-tumour and anti-metastatic activity.Study of the general nature, the relationship between the disease and the research in cancer immunotherapy of IL-23 can provide new way for therapy of tumors.
Key wordsIL-23 ;Biological activity ; Tumour immunity
 
   IL-23是2000年发现的细胞因子,为IL-12细胞因子家族的新成员[1]。大量的研究表明,IL-23具有非常重要的免疫调节活性,在自身免疫性疾病、炎症性疾病及肿瘤免疫等方面发挥重要作用。
1. IL-23分子生物学特征
1.1 IL-23的分子结构特征及来源:
IL-23是一种由p19亚基和IL-12p40亚基通过二硫键相连组成的异二聚体。活化的树突细胞(DC)、巨噬细胞(Mφ)、T 细胞和内皮细胞都能产生大量的p19,并且内皮细胞以及B 细胞、T 细胞、Mφ和DC 都能表达p19mRNA,Th1细胞比Th2细胞表达更多的p19 mRNA。但是,在这些细胞中,只有活化的DC和Mφ同时伴随产生IL-12 p40并与p19组成IL-23,分泌到细胞外[2]。p19 本身没有生物学活性,只有与IL-12p40结合在一起时才具备一定的生物学功能[3]
1.2 IL- 23的受体及信号传导:
IL-23的受体由IL-12Rβ1和新的细胞因子受体亚单位IL-23R 组成,其中IL-12Rβ1能识别IL-23的IL-12p40亚单位并与之结合[4]。T 细胞、NK细胞、Mφ和DC膜上均有IL-23受体的表达[1]。IL-23与靶细胞膜上的IL-23受体结合后,可激活信号分子JAK2、Tyk2、STAT1、STAT3、 STAT4和 STAT5,但主要是通过STAT3信号通路激活记忆性CD4+T细胞并刺激其增殖[4]
1.3 IL- 23 的生物学功能:
1.3.1 对抗原提呈细胞(APC)的影响:IL-23能与DC结合,激发DC和Mφ产生IL-1和TNF,并能刺激DC自分泌产生IL-12,而IL-12只激活Th0细胞以及NK细胞产生以IFN-γ为主的细胞因子[5-8]。同时, IL-23能诱导体内CD4α+DC/CD8α-DC细胞对免疫源性差的肿瘤自身多肽的结合反应,提示IL-23可能在抗肿瘤方面有巨大潜力[9]
1.3.2 对T 细胞的作用:IL-23只对记忆性T细胞有扩增作用,记忆性T细胞被激活后分泌大量的前炎症介质IL-17和IFN-γ等[10]。IL-23刺激T细胞产生IFN-γ的能力较IL-12弱[9],正是这种特性使得IL-23成为刺激肿瘤患者细胞介导免疫应答反应更稳定的整体细胞因子。从而也避免了产生IFN-γ过高导致的严重的细胞毒性反应。
2IL-23与相关疾病
2.1  IL-23与感染性疾病:体内外实验证实,病原微生物可诱导宿主产生IL-23[11,12],因此IL-23在启动抗微生物病原体免疫反应方面可发挥重要作用[13]。IL- 23对仙台病毒感染及丙型肝炎病毒感染均具有抗感染作用[14-16],同时它也可以抗多种细菌的感染。2003年Happel等[17] 发现IL-23可以促进IL-17产生,从而发挥抗克雷伯杆菌的作用。IL-12、IL-23在人对抗沙门菌感染的免疫中也具有关键作用,并通过IFN-γ途径部分地调节这种保护性作用[18]。此外,在人类免疫缺陷病毒(HIV)患者中IL-23还可能具有避免机会致病菌感染的作用[19]。在新型隐球菌、结核杆菌等细菌感染中,当IL-12缺陷时,IL-23可以通过增强炎性细胞反应并提高细胞因子的功能来补充IL-12对抗细菌感染的作用[20]
2.2  IL-23与自身免疫性疾病:目前大量的实验证明,IL-23在多种自身免疫性疾病如自身免疫性脑脊髓炎、多发性硬化症、风湿性关节炎、炎症性肠病及银屑病等疾病中都发挥了重要的作用。记忆性T细胞被IL-23激活后分泌大量前炎症介质IL-17和IL-6,这可能是慢性肠炎和其他自身免疫炎症性疾病发生的主要机制[9]。 目前认为再生障碍性贫血(AA)的发病与Th1细胞介导的免疫功能紊乱有关, Y GU等[21]对AA患者骨髓及外周血中单个核细胞表面IL-12p40及IL-23p19基因的表达水平进行了检测,同时检测骨髓及外周血中IL-23的水平。发现AA组IL-12p40及IL-23p19mRNA的表达水平均高于健康对照组,用ELISA法检测骨髓及外周血中IL-23的水平,结论与上述一致。在AA患者中,重型再障患者的IL-23水平较慢性再障显著增高。上述结果提示IL-23的表达增强在AA的发病中可能起着一定作用,其表达水平的高低可能与疾病的严重程度相关。
3. IL-23在肿瘤免疫治疗中的作用
3.1  IL-23的抗肿瘤活性: 近年来,已有大量的文献报道IL-23具有抗肿瘤活性,包括抗结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、食管癌、颅内神经胶质瘤等,其中以在结肠癌中的抗肿瘤作用报道较多。
IL-23能够抑制结肠癌细胞的生长,并能对抗不同器官起源的肿瘤转移。2003年Lo等[22]用编码单链IL-23的重组逆转录病毒载体转染小鼠结肠腺癌细胞CT26,发现肿瘤先是进行性生长,然后在多数小鼠中开始退化,较后70 %的小鼠肿瘤消失。进一步研究发现,缺失CD8 + T细胞的小鼠肿瘤体积明显大于另外两组,提示CD8+T细胞在IL-23介导的抗肿瘤活性中起关键作用。另外,向小鼠体内转导IL-23能显著减少CT26结肠腺癌细胞和B16F1黑色素瘤的肺转移。
   冯永路等[23]将逆转录病毒介导转染IL-23基因的小鼠乳腺癌细胞(IL-23 /MA-891)、转染逆转录病毒空载体的小鼠乳腺癌细胞(LXSN/MA-891)及亲代
小鼠乳腺癌细胞(MA-891)分别接种于小鼠皮下,观察肿瘤生长情况;30d时取3组小鼠脾脏和肿瘤组织进行检测,结果发现,IL-23基因转染组小鼠皮下结节生长速度明显慢于接种空载体转染组及未转染组;接种IL-23/MA-891细胞的小鼠脾细胞可产生较高水平的IFN-γ、TNF-α和IL-12等Th1类及相关细胞因子,且小鼠脾细胞中CD11c阳性细胞 、CD4 +、CD8 +淋巴细胞比 以及肿瘤组织中CD4 +、CD8 + 淋巴细胞浸润程度均较LXSN/MA-891、MA-891组明显增加;IL-23/MA-891细胞组小鼠肿瘤组织细胞表面MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱ、CD80、CD86分子的表达明显提高。 这提示转染IL-23基因的小鼠乳腺癌细胞所分泌的IL-23具有生物学活性,增强了细胞免疫功能,在小鼠体内发挥了明显的抗肿瘤作用。同年[24],他们将小鼠IL-23基因转染小鼠乳腺癌细胞MA-891,检测该细胞在体内外的凋亡变化,发现转染IL-23基因不影响MA-891细胞的体外生长和细胞凋亡,但体内IL-23基因转染组肿瘤生长明显受到抑制,肿瘤组织细胞凋亡 增高,细胞表面Fas的表达水平明显增加,survivin表达水平明显降低 。推测IL-23在体内可能通过降低survivin表达和上调Fas表达,诱导细胞凋亡而产生抗肿瘤作用。
DC疫苗是目前较具应用潜能的治疗性疫苗,功能性细胞因子能显著增强DC的活性及其诱导的宿主抗肿瘤作用。研究表明, 经IL-23修饰的DC疫苗在抗肿瘤的研究中具有明显的疗效。谭广等[25]对IL-23修饰的DC疫苗对小鼠胰腺癌的生长进行了研究,他们克隆并构建了IL-23基因真核双表达载体,转染DC并负载肿瘤抗原后制备成疫苗,转染后DC共刺激分子MHC-Ⅰ和MHC-Ⅱ的表达增强。接种IL-23转染DC 疫苗后小鼠的免疫防御能力显著增强,有效地延缓并防御接种肿瘤的发生。DC介导的免疫应答促进了IFN-γ生成型Th1细胞的产生,IL-23 转染DC疫苗组IFN-γ及IL-4的分泌较未转染DC疫苗组和空质粒转染DC疫苗组显著增高,说明IL-23修饰DC疫苗也可强化宿主针对特异肿瘤的Th1及CTL的免疫应答,使宿主不仅产生防御性免疫反应而且增强主动免疫能力。
动物研究显示,表达IL-23的基因工程骨髓神经干细胞能清除脑部神经胶质瘤,并预防肿瘤复发。Yu等[26]在体外将骨髓干细胞诱导成神经干细胞,然后转导后者表达IL-23。将基因工程神经干细胞注入神经胶质瘤小鼠,能有效阻止或逆转肿瘤生长,4个月后60%的治疗小鼠存活,没有肿瘤生长。而且,将另外的神经胶质瘤细胞注入治疗小鼠脑部后,在大多数情况下,小鼠没有产生新的肿瘤,因此可以证明有长期的保护作用。研究者发现,干细胞载体是这些作用的关键,因为单纯IL-23注射的疗效较差,仅20%的治疗小鼠存活4个月。
在食管癌裸鼠模型中,IL-23疫苗亦有抗肿瘤效果,推测IL-23在T细胞缺乏的情况下可能作用于自然杀伤细胞影响肿瘤生长。因此,IL-23抗肿瘤所必须的免疫效应细胞与采用的肿瘤模型有关[27]
3.2  IL-23的促肿瘤活性:国外也有少数关于IL-23促进肿瘤产生和生长的相关报道。Langowski [28]认为,IL-23能使CD4+T细胞产生IL-17,导致一系列炎症细胞募集,促进炎症反应,如上调MMP9 活性,增加血管生成等。研究表明在多种肿瘤中IL-23两个亚基的mRNA表达显著上调。在对基因缺失小鼠的研究中发现,IL-12p35-/-小鼠出现肿瘤较早,而IL-23p19缺失和这两种细胞因子全部缺失(p40 -/-)的小鼠均能抵抗肿瘤产生,提示IL-23可能会提高肿瘤发病 。IL-17在野生型小鼠和IL-12p35-/-小鼠增生皮肤组织中高表达,但在IL-23p19-/-和IL-12p40-/-小鼠中很难检测到。同时,G-CSF以及粒细胞和巨噬细胞在IL-23p19-/-和IL-12p40-/- 小鼠真皮组织也有所下降,从而提示IL-23的缺失导致了大量炎症因子的显著下降和与肿瘤发生相关的多种细胞的消失。肿瘤局部生长因子和细胞因子的表达不仅能帮助组织重建和血管生成,还能帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的监视,暗示了IL-23的免疫调节通路似乎对于肿瘤的预防并不合适。JB Mumm等[29]也有类似的观点,治疗性的扩大肿瘤抗原特异性免疫反应,可能无法消除肿瘤,而是刺激肿瘤特异性的炎症反应的发生。但IL-23对肿瘤功能上的差异可能与激发宿主防御反应的抗原的多少有关。
4. 结语
   越来越多的实验证明,IL-23在各种疾病中发挥了重要的作用,其对肿瘤的生物学治疗也成为研究的热点。虽然目前尚无统一认识,但多数报道仍认同了其抗肿瘤活性。彻底了解IL-23的生物学功能及真正应用于临床,仍然任重而道远。
             参考文献 (略)