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河北省肿瘤生物治疗创新团队
2015-04-28 09:52:44
提要:
细胞免疫治疗已成为继手术、化疗、放疗之后的第四大肿瘤治疗手段,被国际国内广泛应用,取得了良好的临床疗效。
美国NIH预言,细胞免疫治疗可能是目前较早一种能够彻底清除肿瘤细胞的治疗手段。温家宝总理预言,20世纪是药物治疗的世纪,21世纪将是细胞治疗的世纪。2011年诺贝尔奖颁发给了细胞免疫治疗的创始人,加拿大蒙特利尔大学的斯坦曼教授。基本原理是:应用病人自体免疫细胞体外激活,使其能够辨认和杀伤自身肿瘤细胞。目前国内应用的主要方法是DC-CIK 技术。
我院肿瘤四科(生物治疗科)以蔡建辉教授为首的医护团队,应用自主知识产权,打破肿瘤免疫耐受基础上个体化、特异性DC-CIK-CTL技术,已经治疗各种实体肿瘤300余例,和美国NIH 的疗效相当,2012年被河北省委省政府命名为“河北省肿瘤生物治疗创新团队”。目前病人主要来自省内和国内其他省份,被越来越多的肿瘤病人所接受。
肿瘤生物治疗—肿瘤患者的希望
       恶性肿瘤是严重威胁人类健康和生命的主要疾病之一,其发病 和死亡 逐年升高,在我国恶性肿瘤已成为居民死亡原因的首位。长期以来,世界各国对肿瘤的防治和研究进行了大量卓有成效的工作,手术、放疗、化疗成为肿瘤治疗的三大常规治疗手段,但仍然对许多肿瘤不能达到有效的治疗。随着对肿瘤认识的不断深入,治疗的理念也在发生着改变。特别是2006 年WHO 提出“肿瘤是一种可以控制的慢性疾病”的概念后,肿瘤临床工作者在治疗那些不可治愈的肿瘤时,不再只追求“除恶务尽”,而是将肿瘤“慢性化”,让患者长期带瘤生存,并以保持良好的生活质量为治疗的新目标。正是由于肿瘤治疗理念的变化,以及对于肿瘤发生、发展分子机制认识的深入和生物技术的迅速发展,肿瘤生物治疗已经成为继手术、放疗、化疗后的第四大治疗模式,并受到了越来越多的关注。
       一、肿瘤生物治疗简介及理论基础。
       肿瘤生物治疗是以肿瘤免疫学为基础,20 世纪60 年代末期Thmas 和Burnet 提出的“免疫监视”学说,有力地推动了肿瘤免疫学的快速发展。机体内存在诸多抗肿瘤免疫监视机制,包括特异性和非特异性的免疫机制,免疫系统对肿瘤的监视作用抑制了肿瘤的发生、生长和转移,并有可能使某些恶性肿瘤发生自然消退;同时,体内存在着大量的保护机制,这也为肿瘤逃避宿主的免疫监视提供了庇护,使肿瘤逃避机体的免疫监视而无限制的生长、转移。
       肿瘤免疫学的发展从“免疫监视”、“免疫编辑”假说,逐步发展到目前的“免疫赦免”假说,不断的推动着肿瘤免疫学的发展及应用。肿瘤的发生、发展与机体的免疫系统之间是一个双向选择的过程,即免疫系统既能够抑制肿瘤的生长和转移,又能够选择带有附加突变的肿瘤细胞克隆。反过来,肿瘤又能影响免疫系统,一方面肿瘤细胞能诱导机体产生抗肿瘤免疫反应,另一方面又能通过一系列机制对抗免疫系统,抑制抗肿瘤免疫应答。“免疫赦免”假说认为,肿瘤组织局部在临床早期就已处于很强的免疫抑制状态,随着肿瘤的进展,这种状态可扩展至全身,并削弱抑制肿瘤转移的免疫屏障。随着深入研究肿瘤与免疫系统的相互作用机制,有助于全面了解肿瘤的生物学特性,同时可为现代肿瘤生物治疗学提供新的理论基础。
生物治疗通常是指通过调动宿主的防御机制或借助生物制剂的作用,以调节机体的生物学反应,从而抑制或阻止肿瘤生长的治疗方法。是应用细胞、基因、蛋白、靶向药物等生物技术治疗肿瘤的总称。目前临床应用的生物治疗主要是指细胞免疫治疗。它是采取肿瘤患者外周血自体免疫细胞,经过体外扩增、激活,制备成DC疫苗和肿瘤特异性杀伤细胞,再回输到患者体内,对自体肿瘤进行特异性杀伤治疗。现代的肿瘤细胞免疫是传统肿瘤细胞免疫、现代免疫学和生物高科技三位一体的产物,旨在建立人体更有效、特异的抗肿瘤免疫能力。
       二、细胞免疫治疗与其他治疗方法的比较。
       手术、放疗、化疗是肿瘤治疗的三大传统方法,而肿瘤的细胞免疫治疗目前已是肿瘤的第四大疗法。手术和放疗都属于局部治疗手段,肿瘤患者一般首选手术治疗,部分患者可选择放疗,都能够达到消除肿瘤局部病灶或减低肿瘤负荷的目的,但手术和放疗并不能清除血管、淋巴管以及周围种植或转移的肿瘤细胞。通过肿瘤的发生、发展机制可以看到,肿瘤实际上是一种全身性疾病,复发和转移是其主要威胁,要消除这两种威胁,全身治疗是更重要的手段。
       化疗是传统治疗手段中较早的全身治疗方法,但现存的几大缺陷限制了其临床应用,如:副反应大,许多患者不能耐受;有效 低,总体有效 徘徊在30%左右;耐药性,难以长期控制肿瘤的生长和转移;只对生长活跃的细胞有效,对静止期细胞无效;对肿瘤的初始细胞—肿瘤干细胞无效;严重的免疫抑制,进一步削弱免疫系统的抗肿瘤能力。
       三大传统方法通过切除或杀死体内大部分的癌细胞,短期内疗效明显,但机体内还会有癌细胞的残留,同时付出的代价是机体免疫力大大的下降,而这也是肿瘤常规治疗后容易复发转移的原因之一。以细胞免疫治疗为代表的生物治疗,是目前较为先进的肿瘤全身治疗手段之一,疗效明显优于化疗,几乎没有严重的副反应且不存在以上缺陷,被认为是本世纪肿瘤全身治疗手段新希望。因其主要通过提高机体免疫力,增强机体杀瘤和抗瘤能力,而对正常细胞无损伤,因此又被称为“细胞靶向治疗”、专攻癌症的“生物导弹”、或“绿色治疗”。
       三、细胞免疫治疗的流程
       1、采血前准备:确定组织学诊断,行必要检查确定肿瘤进程(手术前病人需通知手术科室术中留取肿瘤新鲜标本。低脂饮食(主要为预防采血过程中血脂过高影响采血质量)。治疗前需完善的化验检查:乙肝六项+ 丙抗、HIV+ 梅毒、血常规、生化、肿瘤标志物、肾功能等。根据患者入院血常规水平,给予吉姆欣(GM-CSF)动员外周血单状核细胞2-3 天。
       2、外周血单状核细胞采集:应用外周血细胞成分分离机(Cobe Spectra)采取外周血单状核细胞150-200ml。通过血细胞分离机的应用,可有效的保证采集细胞的数量和质量。
       3、实验室制备:分离DC 细胞,培养扩增,抗原负载制备DC 疫苗;分离T细胞,培养扩增并激活,制备CIK 和
CTL;冻存备用(需7-10 天时间,该时间段内检查CT、ECT、病理、并行常规免疫强化治疗)。
       4、干扰肿瘤微环境:回输治疗前通过药物或其他手段降低机体外周血中的免疫抑制细胞(Treg细胞)和免疫抑制因子(IL-10、TGF-β)水平;通过此种方法,可有效提高回输细胞的杀伤效 及存活时间。
       5、回输治疗:
       A.效应细胞回输:一般采血后第10 天开始尚无记录的回输,共6 次回输完毕。每次回输细胞数量掌握在1-10×109/次。
       B.DC疫苗接种:回输第1 天同时进行DC疫苗接种,以后每周1 次,共3 次。接种部位的选择依次为:瘤体、有肿瘤转移的胸腹腔、有肿瘤转移的淋巴结周围、根据病人肿瘤部位选择淋巴结注射区域(患者腋旁、腹股沟旁等淋巴结周围)。
四、细胞免疫治疗的适应症和治疗目标
       肿瘤生物治疗(细胞免疫治疗)以其疗效明显、副反应小为特点,适用于大部分实体肿瘤患者的全身治疗,具体适用于以下状态的肿瘤病人:
       1、根治术后的患者:根治手术能完全或较完全的切除局部肿瘤,但不能彻底清除血管、淋巴管以及局部可能存在的癌细胞。因而需要细胞免疫治疗或化疗,以清除这些种植或转移的癌细胞,达到防止肿瘤复发和转移的目地。
       2、姑息切除术后的患者:姑息切除术后的患者,实际上是处于带瘤状态,后续的全身治疗是必须的。
       3、失去手术机会或术后复发转移的肿瘤患者:根据患者具体情况,制定一系列合理的治疗流程和治疗计划。采取综合治疗方法提高患者生活质量,延长患者生存期。
       4、放化疗结束间歇期或放化疗失败后的肿瘤患者:经过放化疗,肿瘤仍有进展的患者,细胞免疫治疗仍会获得较好的疗效;同时与放化疗结合应用,不仅能够有协同作用,还可有效减轻放化疗的副反应。
       5、不能耐受或拒绝放化疗的肿瘤患者:肿瘤细胞免疫治疗具有有效 高、副反应小的特点,绝大部分患者均可耐受。
细胞免疫治疗的具体目标是:①、非带瘤状态的肿瘤患者,以防止复发和转移、争取根治为目标。②、带瘤状态的晚期肿瘤患者,以控制肿瘤进程、改善生存质量、延长生存期、争取带瘤生存为目标。
       五、细胞免疫治疗的禁忌症
       1、T细胞淋巴瘤;
       2、严重肝、肾功能障碍和心肺疾病,不能耐受治疗者;
       3、艾滋病、乙肝、丙肝等病毒携带者需慎用。
       六、细胞免疫治疗的副反应
       由于细胞免疫治疗应用患者自体免疫细胞,因而副反应轻微。根据我们的临床经验,常见副反应有:
       1、发热:一般在37.5-38.5℃,治疗结束或对症处理后很快缓解;
       2、轻度皮疹:治疗时可能出现上肢或躯干的轻度皮疹,治疗结束或对症处理后很快消失;
       3、辅助用药反应:因为细胞免疫治疗需配合必要的免疫制剂,因而患者可能出现一过性高烧(39℃左右)或水肿,但治疗结束或对症处理后很快恢复。
       七、细胞免疫治疗的注意事项
       1、新鲜肿瘤标本的保存。准备手术后接受细胞免疫治疗的患者,应在手术前向主管医师提出申请,手术切除肿瘤后要留取部分新鲜肿瘤标本,切记该标本需用液氮或-80℃冰箱保存;没有保存肿瘤新鲜标本的患者,可通过介导穿刺、胸腹水等途径获取新鲜肿瘤标本,或应用同源细胞株代替。
       2、采集外周血单状核细胞备用准备进行放化疗的患者,须在放化疗前来院申请首先采取外周血单状核细胞备用,然后再行放化疗,因为放化疗对免疫系统的严重抑制,会使自体免疫细胞的功能欠佳而降低细胞免疫治疗的疗效。
       八、联合治疗方案及意义
任何一种单一治疗不如综合治疗更有效,我们的肿瘤治疗理念是:①、根治切除术后的肿瘤病人,应尽早实施细胞免疫治疗,优势是能尽快恢复病人的免疫状态,尽快清除游离的肿瘤细胞,有效的防止转移和复发。一般可以在术后配合常规化疗尽早实施细胞免疫治疗。②、晚期带瘤状态的肿瘤病人,应配合肿瘤微创治疗手段(放疗、伽马刀、氩氦刀、介入、射频等)减低肿瘤负荷,在此基础上实施细胞免疫治疗和靶向治疗,临床疗效会显著提高。
       九、肿瘤四科(肿瘤生物治疗科)的特色
       目前国内大多医院采用DC-CIK方法,其特点是临床应用方便,肿瘤杀伤力强,但特异性较低,因而获得的疗效以延缓肿瘤进程、改善生存质量、延长生存期为主,而肿瘤客观缓解 相对较低。
       河北省人民医院肿瘤四科,是河北省委省政府命名的“河北省肿瘤生物治疗创新团队”,我们应用专利项目——“干扰肿瘤微环境基础上个体化、特异性细胞免疫治疗”的战略方法,对各种实体肿瘤病人进行治疗,现已治疗病人300 余例,疗效和美国NIH相当。方法是:采取患者外周血单状核细胞,体外制备肿瘤特异性DC 疫苗和肿瘤特异性DC-CIK-CTL。治疗时首先应用特定方法进行肿瘤微环境干扰,然后将体外制备的DC-CIK-CTL 回输患者,共回输六次,DC 疫苗接种三次为一疗程。
       我们的宗旨是:对每个肿瘤患者进行全面评估,制定个体化综合治疗计划、流程及方案,在保证生活质量的前提下使患者从治疗中获益。
       我们的治疗理念是:在减低副反应的基础上,对根治术后的患者建议细胞免疫治疗或放化疗+ 细胞免疫治疗的综合治疗,有效防止肿瘤复发;对晚期肿瘤患者建议肿瘤微创治疗或靶向治疗+ 细胞免疫治疗,有效控制肿瘤进展,争取肿瘤缓解或带瘤生存。
       我院肿瘤四科将秉承我们的宗旨和理念,不断创新技术,改善医疗条件,为更多的肿瘤患者服务。